Em um piscar de olhos, o céu noturno muda para sempre quando, após uma enorme explosão, a Lua é reduzida a uma crescente permanente. Diante dos governos do mundo, um monstro amarelo com tentáculos afirma ser o responsável pela catástrofe e declara que, dentro de um ano, fará o mesmo com a Terra. Capaz de se mover a Mach 20, a criatura faz uma exigência peculiar: assumir um cargo de professor na prestigiada Escola Secundária Kunugigaoka.
Desesperado para manter a criatura em um único lugar, o governo aceita a proposta, e assim os alunos da Classe 3-E se veem diante de uma missão impossível: assassinar o ser responsável pela destruição da Lua.
Embora o destino do mundo agora esteja em suas mãos, a turma também precisa lidar com problemas mais pessoais. Presos na base do rígido sistema educacional hierárquico de Kunugigaoka, eles enfrentam intensa discriminação tanto de professores quanto de outros alunos. Dominados pelo desânimo, não acreditam ser capazes de alcançar sucesso nem mesmo na vida cotidiana, muito menos contra um monstro que supera qualquer ser humano em habilidades.
Mas, à medida que a enigmática criatura — a quem eles dão o nome de Koro-sensei — os ensina tanto sobre assassinato quanto sobre estudos, as crianças lentamente encontram coragem para se levantar e mirar em seu alvo: o maior professor que o mundo já viu.
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